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La progastrine induit la sécrétion de l'Insulin-Like Growth Factor 2 par les myofibroblastes col


Auteurs :

Carrie A. Duckworth, Daniel Clyde, Daniel L. Worthley, Timothy C. Wang, Andrea Varro, D. Mark Pritchard

Abstract :

CONTEXTE & OBJECTIFS

De nombreux cancers du côlon produisent l'hormone progastrine, qui induit par voie autocrine et paracrine la promotion de la croissance tumorale. Les souris transgéniques qui produisent des taux élevés de progastrine en circulation (hGAS) ont augmenté la prolifération des cellules épithéliales du côlon et sont plus sensibles à la carcinogenèse du côlon que les souris témoins. Nous avons examiné si la progastrine affecte la signalisation entre les compartiments épithéliaux et myofibroblastiques du côlon pour réguler l'homéostasie tissulaire et la susceptibilité au cancer.

MÉTHODES

Le nombre de myofibroblastes coliques a été évalué chez des souris hGAS et C57BL/6 par immunohistochimie. Les myofibroblastes humains CCD18Co ont été incubés avec de la progastrine humaine recombinante (rhPG) (1-80) pendant 18 heures, et la prolifération a été évaluée en présence d'inhibiteurs pharmacologiques. La prolifération des cellules épithéliales humaines du côlon HT29 a été évaluée après addition de mileu de culture conditionné à partir de cellules CCD18Co incubées avec de la progastrine. Les effets de l'antagoniste AG1024 des récepteurs du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)-I ont été étudiés sur des cellules HT29 cultivées et sur l'épithélium colique de souris hGAS comparés à des souris n'exprimant pas de progastrine transgénique (témoins).

RÉSULTATS

La muqueuse colique des souris hGAS contenait un plus grand nombre de myofibroblastes qui exprimaient l'actine du muscle lisse α et la vimentine que les témoins. L'incubation des myofibroblastes CCD18Co avec 0,1 nmol/L de rhPG (1-80) a augmenté leur prolifération, ce qui a nécessité l'activation de la protéine kinase C et de la phosphatidylinositol-3 kinase. Les cellules CCD18Co ont sécrété l'IGF-II en réponse au rhPG (1-80), et le milieu conditionné des cellules CCD18Co qui avaient été incubées avec le rhPG (1-80) a augmenté la prolifération des cellules HT29. Le phénotype épithélial du côlon des souris hGAS (hyperplasie cryptique, prolifération accrue et modification des proportions de cellules caliciformes et entéroendocrines) a été inhibé par AG1024.

CONCLUSIONS

La progastrine stimule la libération d'IGF-II par les myofibroblastes du côlon, ce qui augmente la prolifération des cellules épithéliales du côlon. Progastrin pourrait donc modifier les cellules épithéliales coliques par des mécanismes indirects pour promouvoir le néoplasie.

Affiliation des auteurs :

Department of Gastroenterology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, England.

Division of Digestive and Liver Diseases, Columbia University Medical Center, New York, New York.

Department of Physiology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, England.

Lien vers la publication originale :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23523669 Support de la publication originale :

Gastroenterology Journal

DOI :

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.03.012


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