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hPG80 (progastrine circulante), un nouveau facteur pro-angiogénique dans le cancer colorectal


Auteurs :

S. Najib, A. Kowalski-Chauvel, C. Do, S. Roche, E. Cohen-Jonathan-Moyal & C. Seva

Abstract :

L'angiogenèse est essentielle dans la progression tumorale et le processus métastatique, et une angiogenèse accrue a été associée à un mauvais pronostic et à une rechute du cancer colorectal (CCR). VEGF est devenu la cible principale d'un traitement anti-angiogénique. Cependant, après une réponse initiale la plupart des patients rechutent ou présentent une résistance au traitement. L'identification de nouveaux facteurs pro-angiogéniques peut contribuer à améliorer le traitement anti-angiogénique. Dans cette étude, nous avons démontré que la pro-hormone progastrine (PG), surexprimée en CCR, reconnue comme facteur de croissance, est un puissant facteur pro-angiogénique. Dans les polypes hyperplasiques de souris transgéniques et humain produisant des taux élevés de PG, nous avons établi une corrélation entre la surexpression de PG et une augmentation de la vascularisation. In vitro, la PG exogène et les mileux conditionnés (MC) provenant de cellules de cancer colorectaux produisant de la PG ont augmenté la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Nous avons également montré que le traitement avec un PG exogène peut accroître la capacité des cellules endothéliales à former des structures à caractère capillaire. De plus, nous avons démontré que la PG augmentait la perméabilité endothéliale. La découverte que la PG stimule la phosphorylation de l'huérine vasculaire endothéliale (VE), de la p125-FAK, de la paxilline et le remodelage de l'actine induite est cohérente avec le rôle de ces composants dans la migration et la perméabilité des cellules endothéliales stimulées par la PG. Les effets pro-angiogéniques observés avec le CM étaient significativement inhibés lorsque les cellules CCR exprimaient une PG shARN. In vivo, nous avons constaté une diminution importante de la croissance tumorale et de la néovascularisation lorsque les cellules CCR exprimant le shARN PG étaient xénogreffées chez la souris ou dans le modèle de membrane chorioallantoïque de poussin. Nous avons également observé une augmentation de la couverture des vaisseaux sanguins par les péricytes et une diminution de la perméabilité endothéliale lorsque l'expression de PG était bloquée. Nos résultats démontrent que PG est un nouveau facteur pro-angiogénique dans le CCR et une cible thérapeutique attrayante.

Affiliation des auteurs :

INSERM UMR1037-Cancer Research Center of Toulouse (CRCT), University Paul Sabatier Toulouse III, Toulouse, France.

CNRS UMR5237, University of Montpellier I and II, CRBM, Montpellier, France.

Lien vers la publication originale :

https://www.nature.com/articles/onc2014255 Support de la publication originale :

Oncogene

DOI :

https://doi.org/10.1038/onc.2014.255


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