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Les prohormones convertases 1/3 et 2 orchestrent ensemble les clivages spécifiques au site de la pro


Auteurs :

Jens F. REHFELD, Xiaorong ZHU, Christina NORRBOM, Jens R. BUNDGAARD, Anders H. JOHNSEN, John E. NIELSEN, Jonas VIKESAA, Jeffrey STEIN, Arunangsu DEY, Donald F. STEINER and Lennart FRIIS-HANSEN

Abstract :

La synthèse cellulaire d'hormones peptidiques nécessite des PC (prohormone convertases) pour l'endoprotéolyse des prohormones. Les cellules antrales synthétisent le plus de gastrine et expriment PC1/3, 2 et 5/6 chez le rat et l'homme. Mais les sites de clivage dans la progastrine pour chaque PC n'ont pas été déterminés. C'est pourquoi, dans la présente étude, nous avons mesuré les concentrations de progastrine, d'intermédiaires de maturation et de gastrines α-amidées dans des extraits antraux de souris PC1/3 nulles et comparé les résultats à ceux de souris dépourvues de PC2 et de témoins sauvages. L'expression de PC a été examinée par immunocytochimie et par hybridation in situ de cellules G de souris. Enfin, l'effet in vitro de PC5/6 recombinant sur la progastrine et les fragments de progastrine contenant les sites de clivage dibasiques pertinents a également été examiné. Les résultats ont montré que les cellules G de souris expriment PC1/3, 2 et 5/6. La concentration de progastrine chez les souris PC1 / 3-nulles était multipliée par trois. La chromatographie a montré que le clivage des sites Arg36Arg37 et Arg73Arg74 était nettement diminué. En conséquence, les concentrations de produits à base de progastrine ont été nettement réduites, les gastrines à a-amidation (-34 et -17) représentant 25% de la normale. L'absence de PC1/3 était sans effet sur le troisième site dibasique (Lys53Lys54), qui est le seul site de maturation pour PC2. La PC5 / 6 recombinante ne clive aucun des sites de maturation dibasique de la progastrine ou des fragments contenant les sites de maturation dibasiques pertinents. Les clivages complémentaires de PC1/3 et 2 suffisent toutefois à expliquer la plus grande partie de l'endoprotéolyse normale de la progastrine. De plus, les résultats montrent que les PC réagissent différemment aux mêmes séquences dibasiques, suggérant que des facteurs structurels supplémentaires modulent la spécificité du substrat.

Affiliation des auteurs :

Department of Clinical Biochemistry, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark,The Department of Biochemistry and Molecular Biology, Howard Hughes Medical Institute, University of Chicago, Illinois 60637,U.S.A.,and Department of Growth and Reproduction, Rigs hospitalet,University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

Lien vers la publication originale :

http://www.biochemj.org/content/415/1/35.article-info Support de la publication originale :

Biochemical Society

DOI :

https://doi.org/10.1042/BJ20080881


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