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L'inhibition de la β-Caténine/Tcf-4 après ciblage de la progastrine réduit la croissance et cond


Auteurs :

Julie Pannequin, Nathalie Delaunay, Michael Buchert, Fanny Surrel, Jean François Bourgaux, Joanne Ryan, Stéphanie Boireau, Jessica Coelho, André Pélegrin, Pomila Singh, Arthur Shulkes, Mildred Yim, Graham S. Baldwin, Christine Pignodel, Gérard Lambeau, Philippe Jay, Dominique Joubert, Frédéric Hollande

Abstract :

Contexte & objectifs

L'activation aberrante du complexe transcriptionnel β-caténine/Tcf-4 représente un événement déclencheur de la carcinogenèse colorectale, déplacant le solde de la différenciation vers la prolifération dans les cryptes du côlon. Ici, nous avons évalué si la progastrine endogène, codée par un gène cible de ce complexe, était à son tour capable de réguler l'activité de la β-caténine/Tcf-4 dans les cellules coli polyposées adénomateuses (APC), et nous avons analysé l'impact de l'appauvrissement de la progastrine topique sur la croissance tumorale intestinale in vivo.

Méthodes

L'inhibition stable ou transitoire par ARN interférence du gène GAST a été induite dans des cellules tumorales humaines et chez des souris portant une mutation hétérozygote Apc (APCΔ14), qui surexpriment la progastrine mais pas la gastrice non amidée ou la gastrine étendue en glycine.

Résultats

L'appauvrissement de la production endogène de progastrine a fortement diminué la croissance de la tumeur intestinale in vivo par une inhibition marquée de l'activité constitutive de la β-caténine/Tcf-4 dans les cellules tumorales. Cet effet a été induit par l'expression de novo de l'inhibiteur de la β-caténine et de la Tcf-4 (ICAT), résultant d'une régulation négative de la kinase liée aux intégrines dans les cellules appauvries en progastrine. En conséquence, la réduction de l'ICAT était corrélée à la surexpression de la progastrine et à l'activation du gène cible Tcf-4 dans les tumeurs colorectales humaines et la répression de l'ICAT dans l'épithélium du côlon des souris sujettes à la progastrine. Chez les souris APCΔ14, la faible réduction de progastrine, induit par l'ARN, a non seulement réduit la taille et le nombre des tumeurs intestinales, mais a également augmenté la différenciation des lignées de cellules caliciformes et l'apoptose cellulaire dans les adénomes restants.

Conclusions

Ainsi, la réduction de progastrine endogène inhibe la tumorigénicité des cellules cancéreuses colorectales mutées par APC in vivo en favorisant l'expression d'ICAT, contrecarrant ainsi l'activité de Tcf-4. Les stratégies de ciblage de la progastrine devraient constituer une perspective intéressante pour la thérapie de différenciation du cancer colorectal.

Affiliation des auteurs :

CNRS UMR5203; Montpellier, France; INSERM U661, Montpellier, France; University of Montpellier I, and University of Montpellier II, Cellular and Molecular Oncology Department, Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier Cedex, France

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS, Valbonne, France

Service d’Hépato Gastroentérologie, CHU Nimes, France

INSERM EMI0227, Montpellier, France; CRLC Val d’Aurelle Paul Lamarque, Montpellier, France

Department of Neuroscience and Cell Biology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas

University of Melbourne Department of Surgery, Austin and Repatriation Medical Center, Melbourne, Australia

Service d’Anatomopathologie, CHU Nimes, France

Lien vers la publication originale :

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(07)01480-1/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Futmb.influuent.utsystem.edu%2Fen%2Fpublications%2F%25CE%25B2-catenintcf-4-inhibition-after-progastrin-targeting-reduces-grow Support de la publication originale :

American Gastroenterology Association

DOI :

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.08.023


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