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hPG80 (progastrine), cible oncogénique et thérapeutique, est surexprimée dans de multiples cancers et détectée dans le sang des patients

January 7, 2020

Auteurs :

Benoit You, Frédéric Mercier, Eric Assenat, Carole Langlois-Jacques, Olivier Glehen, Julien Soulé, Léa Payen, Vahan Kepenekian, Marie Dupuy, Fanny Beloin, Eric Morency, Véronique Saywell, Maud Flacelière, Philippe Elies, Pierre Liaud, Thibault Mazard, Delphine Maucort-Boulch, Winston Tan, Bérengère Vire, Laurent Villeneuve, Marc Ychou, Manish Kohli, Dominique Joubert, Alexandre Prieur

 

Abstract : 

Contexte

Dans le cancer colorectal, la protéine hPG80 (progastrine) est libérée par les cellules tumorales, favorise l'auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses (CSCs) et, est détectée dans le sang des patients. Sachant que le gène GAST, qui code hPG80, est un gène cible de plusieurs voies oncogéniques qui sont activées dans de nombreux types de tumeurs, nous avons émis l'hypothèse que la hPG80 pourrait être exprimée par des tumeurs d'origines diverses, autres que les cancers colorectaux, constituer une cible thérapeutique et être détectable dans le sang de ces patients.

 

Méthodes

L'expression de hPG80 a été suivie par immunohistochimie fluorescente et par mesure de la quantité d'ARNm dans des tumeurs d'origines diverses. Afin d’évaluer la capacité d’auto-renouvellement des CSCs, des tests de formation de sphères ont été réalisés à partir de différentes lignées cancéreuses. Des échantillons de sang de 1546 patients de 11 origines différentes ont été prélevés et deux études rétrospectives ont été réalisées chez des patients atteints de carcinose péritonéale ou de carcinomes hépatocellulaires. Le sang de ces patients a été régulièrement prélevé pendant les traitements et testés pour hPG80.

 

Résultats

Nous avons montré que hPG80 était présente dans les 11 types de tumeurs testés. Dans les lignées cellulaires dérivées de ces types de tumeurs, la neutralisation de hPG80 a réduit de manière significative l'auto-renouvellement des CSCs de 28 à 54 %. hPG80 a été détectée dans le sang des patients à une concentration significativement plus élevée que chez des donneurs de sang sains (médiane hPG80 : 4,88 pM versus 1,05 pM ; p<0.0001). Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de hPG80 sont corrélées aux niveaux de l’ARNm GASTdans la tumeur correspondante (par exemple, dans le cancer du poumon, Spearman r=0,8 ; p= 0,0023). De plus, nous avons montré une forte association entre les variations de concentration de hPG80 dans le temps et l'efficacité des traitements anticancéreux dans deux études rétrospectives indépendantes. Dans la cohorte de patients atteints de carcinose péritonéale, la médiane des taux de hPG80 entre l'inclusion et la période postopératoire a diminué de 5,36 à 3,00 pM (p<0,0001, n=62). Dans la cohorte de patients atteints de carcinome hépatocellulaire, la médiane des taux de hPG80 entre l'inclusion et la rémission a diminué de 11,54 pM à 1,99 pM (p<0,0001, n=63).

 

Interprétations

Sachant que hPG80 est exprimée dans des cellules tumorales de différentes origines et que les concentrations plasmatiques de hPG80 circulant dans le sang sont liées à la masse/activité de la tumeur, hPG80 constitue une cible prometteuse pour le traitement et la surveillance du cancer.

 

Affiliation des auteurs :

Hospices Civils de Lyon, Lyon, France

Centre d’Investigation de Thérapeutiques en Oncologie et Hématologie de Lyon (CITOHL), Groupe des Investigateurs Nationaux pour les Cancers de l’Ovaire et du sein (GINECO), Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon (IC-HCL), Lyon, France

Eurobiodev, 2040 avenue du Père Soulas, 34000, Montpellier, France

Department of Medical Oncology, CNRS UMR 5535St-Eloi University Hospital-Montpellier School of Medicine, 80, Avenue Augustin Fliche 34295, Montpellier, France

Service de Biostatistique, Bioinformatique, Pôle Sante Publique, Hospices Civils de Lyon, 69424, Lyon, France

Université de Lyon, F-69000, Lyon, France

Université Lyon 1, F-69100, Villeurbanne, France

CNRS, UMR5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe Biostatistique-Santé, F-69100 Villeurbanne, France

General and Oncologic Surgery Department, Lyon Sud University Hospital, France

EMR UCBL/HCL 3738, Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon, France

Laboratoire de Biochimie et Biologie Moleculaire, Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon (IC-HCL), France

CITOHL, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Lyon, France

Plateforme Imagerie Médicale, Univ de Bretagne occidentale, Brest, France

Medical Oncology Unit, Institut régional du Cancer de Montpellier (ICM), Val d’Aurelle, 208 Avenue des Apothicaires, 34298, Montpellier Cedex 5, France

IRCM, Inserm, Univ Montpellier, ICM, Montpellier, France

Division of Medical Oncology, Department of Oncology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Hospices Civils de Lyon, Unité Recherche Clinique Pôle de Santé Publique, Lyon, France

EMR UCBL/HCL 3738, Université Claude Bernard Lyon, Lyon, France

ECS-Progastrin, Chemin de la Meunière 12, 1008 Prilly, Switzerland

 

Lien vers la publication originale :

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(19)30784-4/fulltext


Support de la publication originale  :

American Association for Cancer Research

 

DOI :

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.035

 

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