Ciblage de la voie wnt et des cellules souches de cancer avec des anticorps humanisés anti-hPG80 (progastrine circulante) comme traitement potentiel pour le cancer colorectal muté par K-RAS

June 1, 2017

Auteurs :

Alexandre Prieur, Monica Cappellini, Guillaume Habif, Marie-Paule Lefranc, Thibault Mazard, Eric Morency, Jean-Marc Pascussi, Maud Flacelière, Nathalie Cahuzac, Bérengère Vire, Benjamin Dubuc, Amandine Durochat, Pierre Liaud, Jérémy Ollier, Caroline Pfeiffer, Sophie Poupeau, Véronique Saywell, Chris Planque, Eric Assenat, Frédéric Bibeau, Jean-François Bourgaux, Pascal Pujol, Alain Sézeur, Marc Ychou and Dominique Joubert

 

Abstract : 

Objet

Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique souffrent de rechutes principalement dues aux cellules souches cancéreuses (CSC). Il est intéressant de noter qu'ils présentent un taux accru de progastrine dans le sang, un peptide favorisant les tumeurs, essentiel à l'auto-renouvellement des CSC du côlon, qui est également un gène cible direct de la β-caténine/TCF4. Dans cette étude, nous avons cherché à développer une nouvelle thérapie ciblée pour neutraliser la progastrine sécrétée afin d'inhiber la signalisation Wnt, les CSC et de réduire les rechutes.

Conception expérimentale

Des anticorps (monoclonaux et humanisés) dirigés contre la progastrine ont été produits et sélectionnés pour la spécificité et l'affinité de la cible. Après validation de leur efficacité sur la survie des lignées cellulaires cancéreuses colorectales porteuses de mutations B-RAF ou K-RAS, leur efficacité a été évaluée in vitro et in vivo, seule ou en association avec la chimiothérapie, sur la capacité d'auto-renouvellement des CSC, la récurrence tumorale et la signalisation Wnt.

Résultats

Nous montrons que les anticorps anti-progastrine diminuent l'auto-renouvellement des CSC à la fois in vitro et in vivo, seuls ou en association avec la chimiothérapie. En outre, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses colorecales sont diminuées ; la chimiosensibilité est prolongée dans les cellules SW620 et HT29 et la rechute après traitement est significativement retardée dans les cellules T84, les souris nudes xénogreffées. Enfin, nous montrons que l'activité de signalisation Wnt in vitro est diminuée et que, chez les souris transgéniques développant une néoplasie intestinale induite par Wnt, la charge tumorale est atténuée, avec une amplification de la différenciation cellulaire dans les tumeurs restantes.

Conclusions 

Au total, ces données montrent que les anticorps anti-progastrine humanisés pourraient représenter un nouveau traitement potentiel pour les patients colorectaux mutés par le K-RAS, pour lesquels il existe un besoin médical crucial non satisfait.

Affiliation des auteurs :

Eurobiodev, Montpellier, France

IMGT, Institut de Génétique Humaine, Montpellier, France

Institut Régional du Cancer de Montpellier, Montpellier, France

Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier, France

Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHU Carémeau, Nîmes, France

Departement d'oncogénétique clinique, CHRU Montpellier, Montpellier, France

Groupe Hospitalier Diaconesses Croix St Simon Chirurgie Digestive, Paris, France

Accompagnement Pharma, Luxembourg, Luxembourg.

Lien vers la publication originale :

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/17/5267
Support de la publication originale  :

American Association for Cancer Research

DOI :

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0533

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