La progastrine stimule la prolifération des cellules coliques par la suppression de BMP2 dépendante de CCK2R- et β-arrestin

July 1, 2013

Auteurs :

Guangchun Jin, C. Benedikt Westphalen, Yoku Hayakawa, Daniel L. Worthley, Samuel Asfaha, Xiangdong Yang, Xiaowei Chen, Yiling Si, Hongshan Wang, Yagnesh Tailor, Richard A. Friedman, Timothy C. Wang

 

Abstract : 

Contexte & objectifsLa progastrine stimule la prolifération de la muqueuse colique et la carcinogenèse par le biais du récepteur 2 de la cholécystokinine (CCK2R), notamment en augmentant le nombre de cellules progénitrices du côlon. Cependant, peu de choses sont connues sur les mécanismes par lesquels la progastrine stimule la prolifération des cellules colonisatrices. Nous avons étudié le rôle des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) dans l'induction par la progastrine de la prolifération des cellules coliques via CCK2R.MéthodesNous avons effectué une analyse par microréseau pour comparer les changements dans l'expression des gènes dans la muqueuse colique de souris qui expriment un transgène de progastrine humaine, des souris knock-out de gastrine et des souris C57BL/6 (témoins) ; les effets de la progastrine ont également été déterminés sur des cultures in vitro de cryptes du côlon à partir de knock-out du récepteur 2 de la cholécystokinine et de souris de type sauvage. Les cellules cancéreuses colorectales et gastriques humaines qui exprimaient CCK2R ont été incubées avec de la progastrine ou du Bmp2 ; les niveaux de β-arrestine 1 et 2 ont été réduits à néant en utilisant de petits ARN interférents. Les cellules ont été analysées pour la liaison à la progastrine, la prolifération, les changements dans l'expression des gènes et la division cellulaire symétrique.RésultatsLa voie BMP a été régulée à la baisse dans les côlons des souris progastrine humaine par rapport aux témoins. La progastrine a supprimé la transcription de Bmp2 par une voie qui nécessitait CCK2R et était assurée par la β-arrestine 1 et 2. Dans les cellules épithéliales du côlon de souris, la régulation à la baisse de Bmp2 a entraîné une diminution de la phosphorylation de Smads1/5/8 et la suppression de l'inhibiteur de la liaison à l'ADN 4. Dans les lignées de cellules cancéreuses gastriques et colorectales humaines, la CCK2R était nécessaire et suffisante pour la liaison de la progastrine et l'induction de la prolifération ; ces effets étaient bloqués lorsque les cellules étaient incubées avec du Bmp2 recombinant. L'incubation avec la progastrine a augmenté le nombre de cellules CD44+, bromodésoxyuridine+ et NUMB+, indiquant une augmentation des divisions symétriques des cellules souches cancéreuses putatives.ConclusionsLa progastrine stimule la prolifération dans les côlons des souris et des cellules humaines en culture via la suppression de la signalisation Bmp2 en fonction de la CCK2R et de la β-arrestine 1 et 2. Ce processus favorise la division cellulaire symétrique.

Affiliation des auteurs :

Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, New York

Biomedical Informatics Shared Resource, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center and Department of Biomedical Informatics, Columbia University Medical Center, New York, New York

Lien vers la publication originale :

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(13)01085-8/abstract
Support de la publication originale  :

American Gastroenterology Association

DOI :

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.07.034

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