L'inactivation du récepteur de la cholécystokinine-2 inhibe la fission, la prolifération et le cancer colorectal de la crypte colique dépendant de la progastrine chez la souris

August 3, 2009

Auteurs :

Guangchun Jin, Vigneshwaran Ramanathan, Michael Quante, Gwang Ho Baik, Xiangdong Yang, Sophie S.W. Wang, Shuiping Tu, Shanisha A.K. Gordon, David Mark Pritchard, Andrea Varro, Arthur Shulkes, and Timothy C. Wang

 

Abstract : 

L'hyperprolifération de l'épithélium colique, conduisant à l'expansion des progéniteurs de la crypte colique, est un facteur de risque reconnu pour le cancer colorectal. La surexpression de la progastrine, un produit non-amidé et incomplètement maturé du gène de la gastrine, s'est avérée induire une hyperprolifération du côlon et favoriser le cancer colorectal chez la souris, mais le mécanisme de la pathogenèse n'a pas été défini. Le récepteur de la cholécystokinine-2 (CCK2R) est le principal récepteur de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine amidée. Ici, nous montrons que Cck2r a été exprimée dans les cryptes coliques murines et augmentée chez les souris transgéniques qui surexpriment la progastrine humaine. La suppression murine de Cck2r a annulé les augmentations de la prolifération colique, de l'épaisseur des muqueuses et de l'expression de la β-caténine et du CD44, dépendant de la progastrine, dans la tumeur du côlon.  En outre, soit la suppression ou l'antagonisme de Cck2r a entraîné l'inhibition des augmentations dépendantes de la progastrine exprimant la doublecortine et la CaM-kinase-like-1 (DCAMKL1), les cellules souches exprimant le récepteur couplé à la protéine G riche en leucine répétée, et la fission de la crypte colique.  De plus, dans le modèle murin de carcinogenèse colorectale à base d'azoxyméthane, la suppression de Cck2r chez les souris surexprimant la progastrine humaine a entraîné une nette diminution de la formation de foyers cryptiques aberrants et une réduction significative de la taille et de la multiplicité des tumeurs. Prises ensemble, ces observations indiquent que la progastrine induit des effets prolifératifs, principalement dans les cellules progénitrices du côlon, via une voie dépendant de CCK2R. De plus, nos données suggèrent que CCK2R peut être une cible potentielle dans le traitement ou la prévention du cancer colorectal. 

 

Affiliation des auteurs :

Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.

Division of Gastroenterology, School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom.

Department of Physiological Laboratory, School of Biomedical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom.

Department of Surgery, University of Melbourne, Austin Health, Heidelberg, Victoria, Australia.

Lien vers la publication originale :

https://www.jci.org/articles/view/38918
Support de la publication originale  :

The Journal of Clinical Investigation

DOI :

https://doi.org/10.1172/JCI38918

Please reload

PROGASTRINE cancer control association est une association loi 1901.

©2018 PROGASTRIN cancer control Association