Des souris surexprimant la progastrine sont prédisposées au développement de foyers de cryptes coliques aberrantes en réponse à l'AOM

March 1, 2000

Auteurs :

Pomila Singh, Marco Velasco, Randall Given, Michael Wargovich, Andrea Varro, and Timothy C. Wang

 

Abstract :

Des études récentes montrent que les gastrines non amidées (Gly-gastrine et progastrine) stimulent la prolifération du côlon. Cependant, le rôle des gastrines non-amidées par rapport à amidées dans la carcinogenèse du côlon n'a pas été défini.  Nous avons mesuré les marqueurs intermédiaires de la cancérogenèse chez des souris transgéniques surexprimant soit la progastrine (hGAS), soit la gastrine amidée (INS-GAS) en réponse à l'azoxyméthane (AOM). Les souris hGAS présentaient un nombre significativement plus élevé de foyers de cryptes aberrantes (augmentation de 140 à 200%) par rapport à celles observées chez les souris de type sauvage (WT) et INS-GAS (P<0,05) après le traitement par AOM. L'indice de marquage à la bromodéoxyuridine des cryptes coliques était également significativement élevé chez les souris hGAS par rapport à celles des souris WT et INS-GAS.  Les résultats apportent donc la preuve d'un rôle mitogénique et cocarcinogène des gastrines non amidées (progastrine), apparemment non partagées par les gastrines amidées. Bien que l'on pense maintenant que les gastrines non-amidées induisent les effets mitogènes via de nouveaux récepteurs, les gastrines amidées induisent les effets biologiques via différents sous-types de récepteurs, ce qui pourrait expliquer la différence de potentiel cocarcinogénique des gastrines non-amidées par rapport aux amidées.  En conclusion, nos résultats mettent fortement en valeur le rôle cocarcinogénique des gastrines non amidées dans la carcinogenèse du côlon.

  le cancer colorectal représente l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans les États unis (1).   Des études réalisées par Vogelstein et ses collaborateurs (voir référence 13) ont défini la séquence de nombreux événements génétiques impliqués dans la progression en plusieurs étapes de la muqueuse colique normale au polype adénomateux en passant par la tumeur maligne chez l'homme. En outre, un certain nombre de syndromes familiaux ont été définis dans lesquels le cancer du côlon a une incidence élevée en raison de mutations de lignées germinales dans des gènes suppresseurs de tumeurs connus (12). Cependant, la majorité des cancers colorectaux se développent chez des patients sans aucune prédisposition génétique clairement identifiée, et les facteurs responsables chez ces individus sont restés mal définis. L'hyperprolifération de l'épithélium colique est reconnue comme l'altération la plus courante dans les conditions à haut risque de développement du cancer colorectal et l'on pense qu'il s'agit de la première étape d'une séquence d'événements conduisant à la formation, à la croissance et à la maturation maligne de l'adénocarcinome (16). Plusieurs facteurs alimentaires et hormonaux ont été identifiés comme pouvant jouer un rôle important dans la modulation du potentiel prolifératif et tumorigène du côlon (3,31, 40). Récemment, des gastrines incomplètement transformées ont émergé comme facteur possible de la croissance et de la prolifération du côlon (6, 35, 38, 41).

Des études publiées au début des années 1990 par notre laboratoire et d'autres chercheurs ont montré que la gastrine à extension glycinique exerçait des effets mitogènes significatifs in vitro sur plusieurs types de cellules, notamment les cellules cancéreuses du côlon humain et de la souris (6, 10, 35, 38, 41). Il a été démontré que de nombreux cancers primaires du côlon expriment la gastrine à extension glycinique, mais des études récentes indiquent que la progastrine peut représenter la forme prédominante de gastrine produite par la plupart des tumeurs coliques humaines (examinée dans la réf. 2). Des études récentes de notre laboratoire (39) et d’autres (8) indiquent un rôle critique des gastrines autocrines (gastrines largement non-amidées) dans le potentiel de prolifération du cancer du côlon humain (39) et du côlon chez la souris (8). Il a été démontré que les souris transgéniques présentant des taux plasmatiques élevés de progastrine (hGAS) présentent une prolifération colique nettement accrue, ce qui concorde avec le rôle mitogène de la progastrine dans le côlon (49).

Les co-carcinogènes sont des agents qui ne déclenchent pas la tumorigenèse mais simulent la prolifération cellulaire et élargissent le réservoir de cellules transformées. Ainsi, les peptides de type gastrine peuvent fonctionner comme des co-carcinogènes pour les cellules transformées et accélérer la tumorigenèse induite par d'autres agents ou événements génétiques. Pour étudier un rôle cocarcinogène possible des gastrines non-amidées, nous avons utilisé un modèle de carcinogenèse du côlon (18, 22, 51) et examiné l'effet de taux de progastrine élevés (souris transgéniques hGAS) ; des souris FVB/N de type sauvage (WT) ont été utilisées comme témoins. L'azoxyméthane (AOM) a été utilisé comme cancérogène chimique. Les carcinogènes tels que l'AOM et la diméthylhydrazine sont des agents de méthalation (15), qui forment divers adduits à l'ADN, y compris O- à 6-méthylquinone, entraînant des mutations ponctuelles de G à A. Cette mutation peut potentiellement activer des oncogènes spécifiques tels que le k-ras et inactiver les gènes suppresseurs de tumeurs (52). L'AOM présente une spécificité particulière pour le côlon (19), et il a été démontré que le traitement des souris par AOM entraînait le développement d'agrégats simples ou multiples de cryptes atypiques connus sous le nom de foyers de cryptes aberrantes, suivis d'adénocarcinomes coliques (19, 30). , 32). Les gènes k-ras et APC mutés sont détectés de manière similaire dans les ACF et les adénomes du côlon chez les humains (11, 26, 42) et les souris traitées à l'AOM (17, 26, 52). Les ACF sont donc considérés comme des marqueurs intermédiaires fiables pour la tumorigenèse du côlon et sont probablement les précurseurs des adénomes coliques chez les patients humains (45).

Un certain nombre d'études antérieures ont examiné les effets de la gastrine sur la formation de tumeurs induites par les cancérogènes chez les rongeurs, mais ces études antérieures étaient uniquement axées sur les gastrines amidées et les résultats de ces études étaient mitigés. Certaines études ont montré que la gastrine amidée augmente la croissance du cancer du côlon induit par les agents cancérigènes chimiques chez le rat (voir réf. 47), alors que d'autres études ont montré que l'hypergastrinémie endogène induite par des médicaments anti-acides n'améliore pas le cancer du côlon (29). Cependant, le rôle de la progastrine dans l'amélioration de la carcinogenèse colique n'a pas encore été examiné. Les résultats des études actuelles indiquent que, contrairement à la gastrine amidée, des taux élevés de progastrine augmentent significativement le risque de développer des lésions prénéoplasiques dans le côlon.

 

Affiliation des auteurs :

Department of Anatomy and Neurosciences, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas 77555-1043, USA. posingh@utmb.edu 

Lien vers la publication originale :

https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.2000.278.3.G390
Support de la publication originale  :

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology – Vol. 278, No. 3

DOI :

https://doi.org/10.1152/ajpgi.2000.278.3.G390

Please reload

PROGASTRINE cancer control association est une association loi 1901.

©2018 PROGASTRIN cancer control Association